0904 可見異物檢查法

可見異物系指存在于注射劑、眼用液體制劑和無菌原料藥中，在規(guī)定條件下目視可以觀測(cè)到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長度通常大于50μm。 　　

注射劑、眼用液體制劑應(yīng)在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的條件下生產(chǎn)，產(chǎn)品在出廠前應(yīng)采用適宜的方法逐一檢查并同時(shí)剔除不合格產(chǎn)品。臨用前，需在自然光下目視檢查（避免陽光直射），如有可見異物，不得使用。 　　

可見異物檢查法有燈檢法和光散射法。

一般常用燈檢法，也可采用光散射法。燈檢法不適用的品種，如用深色透明容器包裝或液體色澤較深（一般深于各標(biāo)準(zhǔn)比色液7號(hào)）的品種可選用光散射法；混懸型、乳狀液型注射液和滴眼液不能使用光散射法。　　

實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)時(shí)應(yīng)避免引入可見異物。當(dāng)制備注射用無菌粉末和無菌原料藥供試品溶液時(shí)，或供試品的容器不適于檢查（如透明度不夠、不規(guī)則形狀容器等），需轉(zhuǎn)移至適宜容器中時(shí)，均應(yīng)在B級(jí)的潔凈環(huán)境（如層流凈化臺(tái)）中進(jìn)行。 　　

用于本試驗(yàn)的供試品，必須按規(guī)定隨機(jī)抽樣。 　

**法（燈檢法） 　　

燈檢法應(yīng)在暗室中進(jìn)行。 　　 　　

檢查裝置  如下圖所示。 

檢查人員  　　

條件遠(yuǎn)距離和近距離視力測(cè)驗(yàn)，均應(yīng)為4.9及以上（矯正后視力應(yīng)為5.0及以上）；應(yīng)無色盲。 　　

檢查法 　　

按以下各類供試品的要求，取規(guī)定量供試品，除去容器標(biāo)簽，擦凈容器外壁，必要時(shí)將藥液轉(zhuǎn)移至潔凈透明的適宜容器內(nèi)，將供試品置遮光板邊緣處，在明視距離（指供試品至人眼的清晰觀測(cè)距離，通常為25cm），手持容器頸部，輕輕旋轉(zhuǎn)和翻轉(zhuǎn)容器（但應(yīng)避免產(chǎn)生氣泡），使藥液中可能存在的可見異物懸浮，分別在黑色和白色背景下目視檢查，重復(fù)觀察，總檢查時(shí)限為20秒。供試品裝量每支（瓶）在10ml及10ml以下的，每次檢查可手持2支（瓶）。50ml或50ml以上大容量注射液按直、橫、倒三步法旋轉(zhuǎn)檢視。供試品溶液中有大量氣泡產(chǎn)生影響觀察時(shí)，需靜置足夠時(shí)間至氣泡消失后檢查。 　　

用無色透明容器包裝的無色供試品溶液，檢查時(shí)被觀察供試品所在處的光照度應(yīng)為1000～1500lx；用透明塑料容器包裝、棕色透明容器包裝的供試品或有色供試品溶液，光照度應(yīng)為2000～3000lx；混懸型供試品或乳狀液，光照度應(yīng)增加至約4000lx。　　

注射液  

除另有規(guī)定外，取供試品20支（瓶），按上述方法檢查。 　　

注射用無菌制劑  

除另有規(guī)定外，取供試品5支（瓶），用適宜的溶劑和適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ顾幏弁耆芙夂螅瓷鲜龇椒z查。配帶有專用溶劑的注射用無菌制劑，應(yīng)先將專用溶劑按注射液要求檢查并符合注射液的規(guī)定后，再用其溶解注射用無菌制劑。如經(jīng)真空處理的供試品，必要時(shí)應(yīng)用適當(dāng)?shù)姆椒ㄆ破湔婵?，以便于藥物溶解。低溫冷藏的品種，應(yīng)先將其放至室溫，再進(jìn)行溶解和檢查。 　　

無菌原料藥  

除另有規(guī)定外，按抽樣要求稱取各品種制劑項(xiàng)下的***大規(guī)格量5份，分別置潔凈透明的適宜容器內(nèi)，釆用適宜的溶劑及適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ顾幬锶咳芙夂?，按上述方法檢查。 　　

注射用無菌制劑及無菌原料藥所選用的適宜溶劑應(yīng)無可見異物。如為水溶性藥物，一般使用不溶性微粒檢查用水（通則0903）進(jìn)行溶解制備；如使用其他溶劑，則應(yīng)在各品種正文中明確規(guī)定。溶劑量應(yīng)確保藥物溶解完全并便于觀察。 　　

注射用無菌制劑及無菌原料藥溶解所用的適當(dāng)方法應(yīng)與其制劑使用說明書中注明的臨床使用前處理的方式相同。除振搖外，如需其他輔助條件，則應(yīng)在各品種正文中明確規(guī)定。 　　

眼用液體制劑  

除另有規(guī)定外，取供試品20支（瓶），按上述方法檢查。臨用前配制的滴眼劑所帶的專用溶劑，應(yīng)先檢查合格后，再用其溶解滴眼用制劑。 　　

結(jié)果判定　　

供試品中不得檢出金屬屑、玻璃屑、長度超過2mm的纖維、***大粒徑超過2mm的塊狀物以及靜置一定時(shí)間后輕輕旋轉(zhuǎn)時(shí)肉眼可見的煙霧狀微粒沉積物、無法計(jì)數(shù)的微粒群或搖不散的沉淀，以及在規(guī)定時(shí)間內(nèi)較難計(jì)數(shù)的蛋白質(zhì)絮狀物等明顯可見異物。 　　

供試品中如檢出點(diǎn)狀物、2mm以下的短纖維和塊狀物等微細(xì)可見異物，生化藥品或生物制品若檢岀半透明的小于約1mm的細(xì)小蛋白質(zhì)絮狀物或蛋白質(zhì)顆粒等微細(xì)可見異物，除另有規(guī)定外，應(yīng)分別符合下列各表中的規(guī)定。 

既可靜脈用也可非靜脈用的注射液，以及腦池內(nèi)、硬膜外、椎管內(nèi)用的注射液應(yīng)執(zhí)行靜脈用注射液的標(biāo)準(zhǔn)，混懸液與乳狀液僅對(duì)明顯可見異物進(jìn)行檢查。 　　

注射用無菌制劑  5支（瓶）檢查的供試品中如檢出微細(xì)可見異物，每支（瓶）中檢出微細(xì)可見異物的數(shù)量應(yīng)符合表3的規(guī)定；如有1支（瓶）超出下表中限度規(guī)定，另取10支（瓶）同法復(fù)試，均應(yīng)不超出下表中限度規(guī)定。 

無菌原料藥  5份檢查的供試品中如檢出微細(xì)可見異物，每份供試品中檢出微細(xì)可見異物的數(shù)量應(yīng)符合相應(yīng)注射用無菌制劑的規(guī)定；如有1份超出限度規(guī)定，另取10份同法復(fù)試，均應(yīng)不超出限度規(guī)定。 　　

第二法（光散射法）　　

檢測(cè)原理  

當(dāng)一束單色激光照射溶液時(shí)，溶液中存在的不溶性物質(zhì)使入射光發(fā)生散射，散射的能量與不溶性物質(zhì)的大小有關(guān)。本方法通過對(duì)溶液中不溶性物質(zhì)引起的光散射能量的測(cè)量，并與規(guī)定的閾值比較，以檢查可見異物。 　　不溶性物質(zhì)的光散射能量可通過被釆集的圖像進(jìn)行分析。設(shè)不溶性物質(zhì)的光散射能量為E，經(jīng)過光電信號(hào)轉(zhuǎn)換，即可用攝像機(jī)采集到一個(gè)錐體高度為H，直徑為D的相應(yīng)立體圖像。散射能量E為D和H的一個(gè)單調(diào)函數(shù)，即E=f（D,H）。同時(shí)，假設(shè)不溶性物質(zhì)的光散射強(qiáng)度為q，攝像曝光時(shí)間為T，則又有E=g（q，T)。由此可以得出圖像中D與q、T之間的關(guān)系為D=w（q，T），也為一個(gè)單調(diào)函數(shù)關(guān)系。在測(cè)定圖像中的D值后，即可根據(jù)函數(shù)曲線計(jì)算出不溶性物質(zhì)的光散射能量。 　　

儀器裝置  

儀器主要由旋瓶裝置、激光光源、圖像采集器、數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)和終端顯示系統(tǒng)組成。 　　

供試品被放置至檢測(cè)裝置后，旋瓶裝置使供試品沿垂直中軸線高速旋轉(zhuǎn)一定時(shí)間后迅速停止，同時(shí)激光光源發(fā)岀的均勻激光束照射在供試品上；當(dāng)藥液渦流基本消失，瓶內(nèi)藥液因慣性繼續(xù)旋轉(zhuǎn)，圖像采集器在特定角度對(duì)旋轉(zhuǎn)藥液中懸浮的不溶性物質(zhì)引起的散射光能量進(jìn)行連續(xù)攝像，采集圖像不少于75幅；數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)對(duì)采集的序列圖像進(jìn)行處理，然后根據(jù)預(yù)先設(shè)定的閾值自動(dòng)判定超過一定大小的不溶性物質(zhì)的有無，或在終端顯示器上顯示圖像供人工判定，同時(shí)記錄檢測(cè)結(jié)果。 　　

儀器校準(zhǔn) 

儀器應(yīng)具備自動(dòng)校準(zhǔn)功能，在檢測(cè)供試品前可釆用標(biāo)準(zhǔn)粒子進(jìn)行校準(zhǔn)。 　　

除另有規(guī)定外，分別用粒徑為40μm和60μm的標(biāo)準(zhǔn)粒子溶液對(duì)儀器進(jìn)行標(biāo)定。根據(jù)標(biāo)定結(jié)果得到曲線方程并計(jì)算出與粒徑50μm相對(duì)應(yīng)的檢測(cè)象素值。 　　

當(dāng)把檢測(cè)象素參數(shù)設(shè)定為與粒徑50μm相對(duì)應(yīng)的數(shù)值時(shí)，對(duì)60μm的標(biāo)準(zhǔn)粒子溶液測(cè)定3次，應(yīng)均能檢出。 　　

檢查法　　

溶液型供試品  除另有規(guī)定外，取供試品20支（瓶），除去不透明標(biāo)簽，擦凈容器外壁，置儀器檢測(cè)裝置上，從儀器提供的菜單中選擇與供試品規(guī)格相應(yīng)的測(cè)定參數(shù)，并根據(jù)供試品瓶體大小對(duì)參數(shù)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整后，啟動(dòng)儀器，將供試品檢測(cè)3次并記錄檢測(cè)結(jié)果。凡儀器判定有1次不合格者，可用燈檢法確認(rèn)。用深色透明容器包裝或液體色澤較深等燈檢法檢查困難的品種不用燈檢法確認(rèn)。 　　

注射用無菌粉末 

 除另有規(guī)定外，取供試品5支（瓶），用適宜的溶劑及適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ顾幬锶咳芙夂?，按上述方法檢查。 

無菌原料粉末 

 除另有規(guī)定外，取各品種制劑項(xiàng)下的***大規(guī)格量5份，分別置潔凈透明的適宜玻璃容器內(nèi)，采用適宜的溶劑及適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ顾幬锶咳芙夂?，按上述方法檢查。 　　

設(shè)置檢測(cè)參數(shù)時(shí)，一般情況下取樣視窗的左右邊線和底線應(yīng)與瓶體重合，上邊線與液面的彎月面成切線；旋轉(zhuǎn)時(shí)間應(yīng)能使液面漩渦到底，以能帶動(dòng)固體物質(zhì)懸浮并消除氣泡；旋瓶停止至攝像啟動(dòng)的時(shí)間應(yīng)盡可能短，但應(yīng)避免液面漩渦以及氣泡的干擾，同時(shí)保證攝像啟動(dòng)時(shí)固體物質(zhì)仍在轉(zhuǎn)動(dòng)。 　　

結(jié)果判定  同燈檢法。